化學藥品對照品標定方法探討

　　1、摘要

　　本文主要對《國家標準工作手冊》第四版中的《國家藥品標準物質研制技術要求》一文中的對照品賦值內容討論，確定合理的對照品標定方法以指導工作實踐。

　　2、概述

　　在工作的實踐中經常碰到無法獲得相應的法定對照品，只能使用自制對照品的情況，在這種情況下對照品需要進行標定；*，對照品的一般按照質量平衡法進行賦值，但是對于具體操作細節(jié)存在著較大的爭議：以使用前不需要干燥的對照品為例，《國家藥品標準物質研制技術要求》里規(guī)定的計算方法為對照品含量=色譜純度×（100%-水分%-殘留溶劑%-熾灼殘渣%）；WHO認為計算方法應為對照品含量=100%-有機雜質%-水分%-殘留溶劑%-熾灼殘渣%［1］。本文將對此兩種賦值方法進行討論，以確定工作實踐中如何計算對照品含量。以下討論內容，適用于無法定對照品的自制對照品標定，不適用于工作對照品標定過程。

　　3、對照品標定方法

　　上述對照品含量計算方法的爭議主要體現在有機雜質是從其他雜質（水分、熾灼殘渣、殘留溶劑）中獨立出來還是與其并列，下文將通過設計一個特殊的模型對上述兩種計算方法進行討論，以下討論的內容假設檢測結果*。

　　1）模型

　　假設對照品的真實狀態(tài)為水分、熾灼殘渣、殘留溶劑的檢測結果之和為50%，有機雜質含量為25%，對照品真實含量為25%。

　　2）對照品含量=色譜純度×（100%-水分%-殘留溶劑%-熾灼殘渣%）

　　如有機雜質的計算方法為峰面積歸一化法，其雜質含量檢測結果應為25%÷（25%+25）=50%，則按照對照品含量=色譜純度×（100%-水分%-殘留溶劑%-熾灼殘渣%）計算，結果應為50%×（100%-50%）=25%，與真實值一致。

　　如按照對照品含量=100%-有機雜質%-水分%-殘留溶劑%-熾灼殘渣%計算，結果應為100%-50%-50%=0，與真實值不一致。

　　3）對照品含量=100%-有機雜質%-水分%-殘留溶劑%-熾灼殘渣%

　　如有機雜質的計算方法為主成分外標法，其雜質含量檢測結果應為25%，如按照對照品含量=色譜純度×（100%-水分%-殘留溶劑%-熾灼殘渣%）計算，結果應為75%×（100%-50%）=37.5%，與真實值不一致。

　　如按照對照品含量=100%-有機雜質%-水分%-殘留溶劑%-熾灼殘渣%計算，結果應為100%-25%-50%=25%，與真實值一致。

　　4）結論

　　由上述討論可知，存在爭議的對照品含量計算方法均有適用與不適用的情況，對照品含量計算方法應與有機雜質計算方法相對應，如有機雜質的計算方法為峰面積歸一化法，則對照品含量計算方法應遵守《國家藥品標準物質研制技術要求》的規(guī)定，如有機雜質的計算方法為外標法或主成分外標法，則對照品計算方法按照WHO的要求。

　　上述特殊模型表明，自身對照法計算的有機雜質含量為100%，不適用于任何一種對照品計算方法，由此可知對照品標定過程中不宜使用自身對照法。關于自身對照法相關內容，詳見拙著《自身對照法-無法避免的系統(tǒng)誤差》。

　　4、后述

　　采用質量平衡法對對照品進行賦值，應當根據有機雜質的計算方法選擇適當的對照品含量計算方法。對于含量測定用對照品，由于多數情況下其雜質含量非常少，一般純度可達99%以上，采用任何一種計算方法的結果相差不大。但是對于雜質對照品，如純度較低，則應選擇適當的計算方法。